Lil Wayne va néixer el 27 de setembre de 1982 a la ciutat de Nova Orleans, Luisiana als Estats Units com a Dwanye Michael Carter Junior. Es va criar al districte 17 al barri de Hollygrove, un dels més conflictius i perillosos de Nova Orleans. La seva mare, Jocita, el va tenir quan tan sols era una adolescent. Quant Dwayne va néixer aquesta va mudar-se a casa la seva sogre. Malgrat viure separada del pare del seu fill, aquest acudia freqüentment a casa la seva mare per abusar de la mare del seu fill. Aquesta situació va durar fins que Jocita va decidir marxar de casa la seva sogre quant Dwayne tenia 3 anys. Wayne utilitzava la música des de petit per evadir-se de la realitat del seu barri, com molts dels adolescents de Hollygrove, Wayne, va començar a traficar amb droga als 12 anys. Va a tenir una infància força dura: es va disparar ell mateix al cor quan tenia 13 anys amb la pistola de la seva mare, i va perdre el seu padrastre, Reginal, quan tenia 14 anys; Wayne ha explicat que per a ell Reginal era com el pare que mai va tenir, el tractava com un fill. Dwayne va deixar l’escola als 14 anys per dedicar-se a la música. Als 14 anys va ser fitxat per Brian “Birdman” Williams i Ronald “Slim” Williams, presidents de Cash Money Records, una discogràfica de rap força important a Nova Orleans. Un cop a Cash Money, Wayne va formar un grup amb 3 rapers locals: B.G, Juvenile i Turk. Tot just dies desprès de fer 16 anys ell i la seva novia del col•legi, Toya Johnson, de 15 anys, varen tenir a la seva primera filla, Reginae; a la qual li varen posar aquest nom en memòria del padrastre de Dwayne, Reginal.